Antidépresseurs,  Le dossier noir des labos

Une efficacité incertaine, des effets secondaires alarmants... le Prozac, le Deroxat et autres Zoloft sont dénoncés dans un livre à charge,
« La grande intoxication » (Le Cherche-Midi).

Sophie Coignard

 

C'est l'histoire d'un conte commercial, d'un enchantement boursier. Celle d'un marché multiplié par vingt-cinq en moins de vingt ans. Les antidépresseurs rapportaient 640 millions de dollars de recettes mondiales chaque année en 1986. Ils atteignent aujourd'hui 15 milliards de chiffre d'affaires annuel. Entre-temps, la fée Prozac est passée par là. Ce médicament, produit par la firme Lilly, a été le premier de la génération des inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS). Un produit présenté comme miracle parce qu'il traite la dépression sans entraîner les très désagréables effets secondaires de ses prédécesseurs.

Voilà pour la théorie. Par petites touches, la belle histoire avait déjà été écornée à plusieurs reprises lors de procès, aux Etats-Unis notamment. Cette fois, c'est un livre, « La grande intoxication » (Le Cherche-Midi), qui instruit à charge le dossier du Prozac et de ses petits frères qui, comme le Deroxat et le Zoloft, se sont fait un nom en haut de l'affiche des fameux « blockbusters ». Son auteur, le journaliste Guy Hugnet, ancien cadre dans l'industrie pharmaceutique, a réussi à se procurer des documents inédits et édifiants : les études qui ont permis, aux Etats-Unis puis en Europe, la mise sur le marché du Prozac à la fin des années 80.

Pour que la Food and Drug Administration (FDA) donne son autorisation de mise sur le marché, il suffit qu'une molécule se montre plus efficace qu'un placebo (substance inactive). Lilly a présenté quatre études à la FDA. Deux d'entre elles ne révèlent aucune supériorité du Prozac sur un placebo. Une autre montre un effet sur un nombre limité de personnes, grâce à la réintégration de celles qui prennent, en plus du Prozac, des tranquillisants et des somnifères. La dernière, enfin, montre la supériorité de cette molécule sur un échantillon de... 11 patients. « Si l'on fait le total des patients ayant été au bout des essais cliniques, on aboutit au nombre incroyablement faible de 286 patients, écrit Guy Hugnet. Voilà le socle scientifique à partir duquel la "pilule du bonheur" a pu rayonner sur le monde entier. »

 

Les biais, astuces et omissions mis en oeuvre par les laboratoires sont légion. Jamais, d'abord, les tests ne sont effectués sur des malades hospitalisés, autrement dit sur les cas les plus graves, ceux sur lesquels le verdict ne laisse pas place au doute. Pour les dépressions légères et modérées, « les deux indications dans lesquelles le Prozac est le plus souvent prescrit, aujourd'hui, en médecine générale », constate Guy Hugnet, les résultats s'échelonnent entre nuls et peu convaincants.

 

« Et pourtant, ça marche » : voilà ce que répondent, en choeur, médecins généralistes, psychiatres et patients dépressifs. Alors ? « Il est vrai que la seule consultation, en psychiatrie, a un effet énergisant », reconnaît le docteur Christophe André (voir interview). Guy Hugnet va beaucoup plus loin pour décrire les dérives d'interprétation de l'effet placebo auxquelles a cédé la psychiatrie depuis ses débuts : « A la fin du XIXe siècle, le professeur Raymond, de la Pitié-Salpêtrière, assurait améliorer 70 % de ses malades souffrant de troubles mentaux variés en les pendant par les pieds, provoquant ainsi l'afflux du sang dans le cerveau. Un peu avant, en 1852, le professeur Pinel obtenait 125 guérisons sur 157 grâce à des "bains prolongés et des arrosements continus d'eau fraîche sur la tête" ! »

 

Encore les études - déjà peu convaincantes - retrouvées dans les archives de la FDA ne sont-elles que les plus favorables au Prozac. Car les fabricants ne rendent publics que les résultats qui flattent leurs produits. Dans un numéro hors série (1) consacré aux « pilules du bonheur », La Recherche reproduit la synthèse d'une enquête menée sur cinq ISRS. Les études montrent une efficacité supérieure au placebo dans 18 à 25 % des cas. Mais, si l'on se réfère à l'ensemble des essais effectués, et pas seulement à ceux qui ont donné lieu à publications, la supériorité n'est plus que de 5 à 20 % selon le médicament.

Les grandes marques d'antidépresseurs comme le Prozac ou le Deroxat insistent sur la commodité d'emploi de leur produit, qui ne provoquerait que très peu d'effets secondaires et pratiquement pas de dépendance. Guy Hugnet s'est notamment intéressé au pire de ces effets : le suicide. Est-il lié à la maladie elle-même ou au médicament ? Les fabricants ont tenté l'impossible pour incriminer la maladie et disculper du même coup leurs molécules. Mais, dans un message envoyé à sa maison mère, le 13 novembre 1990, le responsable de Lilly Allemagne explique qu'il lui a été demandé de remplacer « tentative de suicide » par « overdose » et « idées suicidaires » par « dépression » dans les observations réalisées lors des essais cliniques sur le Prozac. « Je ne pense pas, écrit-il, que je puisse expliquer au BGA [l'agence du médicament allemande], à un juge, à un journaliste ou même à ma famille pourquoi nous devrions faire cela, particulièrement quand il s'agit d'un sujet aussi sensible que le suicide et les pensées suicidaires. » Cette réflexion laisse aussi planer plus qu'un soupçon sur la bonne volonté de Lilly quant à la transparence de ses données.

Le Prozac n'est d'ailleurs pas seul en cause. En 1989, le laboratoire Beecham (depuis racheté par Glaxo) réalise une étude sur les « effets pervers survenus durant le traitement qui peuvent être possiblement, probablement, assurément attribués au Deroxat ». Plusieurs cas de tentative de suicide sont considérés comme « assurément » provoqués par le médicament. Mais les experts chargés d'évaluer cet essai et d'en tirer des conclusions n'en liront que la synthèse. Grâce à la loi des grands nombres, les tentatives de suicide sont noyées dans la masse et ne font donc l'objet d'aucune mention spécifique. Contactés, Lilly et GlaxoSmithKline n'ont pas donné suite à notre demande d'entretien.

De son côté, le très reconnu expert britannique David Healy a montré que les trois principaux fabricants d'ISRS, Lilly pour le Prozac, Pfizer pour le Zoloft et GlaxoSmithKline pour le Deroxat, ont soumis aux différentes agences du médicament des chiffres erronés en matière de suicide. Ils affichent pour leurs produits un pourcentage d'actes suicidaires qui varie entre 0,44 et 1,52 %, ce qui semble exact. Mais ils surévalueraient le taux de ces mêmes actes commis sous placebo dans des proportions importantes, réduisant ainsi l'écart entre les deux pour le rendre non significatif. Les intentions et tentatives de suicide sont dues à la maladie, pas au médicament. CQFD !

Cette belle mécanique promotionnelle s'est pourtant grippée cette année. Une étude publiée en 2001, appelée « étude 329 », compare le Deroxat à un placebo chez les enfants et les adolescents. Conclusion : une molécule « sûre, bien tolérée et efficace ». Mais les experts des agences réglementaires tiquent, cette fois, sur le risque de suicide. Vérification faite : dans l'immense majorité des cas, sur les jeunes, les ISRS ne sont pas plus efficaces qu'un placebo ; en revanche, ils multiplient par trois le risque de tentative de suicide. Le 14 septembre, la FDA a émis la recommandation de ne plus prescrire de Deroxat aux enfants et aux adolescents.

Pour la première fois depuis l'explosion du « marché de la dépression », les grands laboratoires se trouvent donc pris en tenaille entre la légèreté de leurs essais cliniques quant à l'efficacité de leurs produits et les problèmes qu'ils rencontrent face aux autorités - pourtant bienveillantes jusqu'alors - sur le risque d'actes suicidaires chez les plus jeunes. Car ces difficultés pourraient bien réveiller les curiosités : pourquoi le risque suicidaire serait-il plus important avant 18 ans qu'après ? Tout l'art du marketing des grands groupes pharmaceutiques aura besoin de se mobiliser pour répondre à cette question difficile

« Ces médicaments sont des béquilles » 

Le Point : Vous êtes psychothérapeute mais prescrivez des antidépresseurs à environ un tiers de vos patients. Que pensez-vous du livre de Guy Hugnet?

Christophe André : Ce livre m'a mis très mal à l'aise dans un premier temps, car il instruit le dossier des antidépresseurs seulement à charge, en mettant l'accent sur des aspects qu'on connaît depuis longtemps, comme l'augmentation du risque suicidaire ou les problèmes de dépendance. D'un autre côté, il a le mérite de rappeler que ces médicaments sérotoninergiques ne sont pas des aspirines de l'âme. Il est vrai que ces produits ne devraient pas être prescrits s'ils ne sont pas accompagnés d'un suivi médical et éducatif (« qu'est-ce que cette maladie qui me fait souffrir ? comment lutter contre elle au quotidien ? »), et idéalement d'une psychothérapie, dont on sait qu'elle permet mieux que les médicaments d'éviter les rechutes, fréquentes dans les troubles dépressifs et phobiques.

 

 

Le livre met en cause l'efficacité des antidépresseurs de la famille du Prozac. Quelle est votre opinion sur cette question cruciale?

Je dis partout, même dans les symposiums financés par les laboratoires, que ces médicaments ne guérissent pas les maladies mais sont des béquilles qui permettent aux patients de faire les efforts psychologiques et comportementaux pour s'en sortir. Ces molécules ne doivent pas être prescrites comme des cosmétiques psychiatriques, comme des crèmes amincissantes. Simplement, les laboratoires qui vendent ces antidépresseurs ont eu la chance de s'adresser à un marché occidental où la demande de bien-être psychique explosait.

Que faites-vous face au risque de suicide ?

 

Je crois qu'il faut toujours rappeler au patient, en début de traitement, que les médicaments qu'on lui prescrit peuvent avoir des effets dérégulateurs sur les émotions et le contrôle des impulsions durant les deux premières semaines. Mais cela ne suffit pas. Je vérifie toujours les antécédents d'impulsivité d'une personne à qui je vais prescrire un médicament sérotoninergique : passe-t-elle vite à l'acte, a-t-elle déjà démissionné sur un coup de tête, eu des conflits avec ses voisins, etc. ? Si c'est le cas, j'évite ces antidépresseurs-là, car le risque est trop grand
 
 
« La dépression n'est pas sous-traitée » 
Le Point : Le livre de Guy Hugnet montre l'inconsistance des études qui ont permis la mise sur le marché du Prozac. Depuis, les autorités sanitaires sont-elles devenues plus exigeantes ?

Michel Petit : A ma connaissance, la FDA exige encore aujourd'hui deux études concluantes contre placebo. En France, pour autoriser la mise sur le marché d'un antidépresseur, l'Afssaps en demande plus, notamment une étude sur les dépressions sévères soignées à l'hôpital.

 

Ne trouvez-vous pas étrange qu'aucun essai sérieux sur les antidépresseurs de type ISRS n'ait été mené sur des patients hospitalisés ?

Il est très grave en effet d'avoir ignoré les cas les plus sérieux dans les essais. Cela conduit à additionner abusivement des troubles de l'humeur avérés et des cas qui ne relèveraient pas d'un traitement aux antidépresseurs. A la fin des années 60, tous les médicaments étaient là pour soigner les vraies dépressions. Le recours aux antidépresseurs, en moins de vingt ans, a pourtant été multiplié par vingt ou trente. Alors, malgré quelques cas malheureusement non diagnostiqués, qu'on ne me dise pas que la dépression est sous-traitée par les médicaments.

 

Comment reconnaître une « vraie dépression » ?

 

Le classique trépied clinique - douleur morale (je ne vaux rien), anxiété, ralentissement psychomoteur -, en rupture totale avec l'état antérieur du patient, doit exister pour signer la dépression. Cela tranche avec d'autres présentations faussement dépressives pour lesquelles les psychothérapies sont souvent très efficaces. Le professeur Denicker enseignait à ses élèves : « Ne confondez pas les troubles de l'humeur authentiques avec des présentations dépressives des névroses. » Ce qui semble très éloigné du concept actuel de maladie unitaire et dépressive
 
 
« Aucune étude sérieuse n'a été effectuée sur le suicide » 

Le Point : Connaissiez-vous la teneur des études cliniques qui ont permis la mise sur le marché du Prozac aux Etats-Unis puis en Europe?

Jean-François Le Roy : Non, je suis très surpris. Aucun psychiatre, en vérité, n'est informé objectivement sur ces questions. Pour les antidépresseurs de la famille du Prozac, le discours est toujours le même: ils sont aussi efficaces que ceux de la génération précédente et présentent beaucoup moins d'effets secondaires.

 

A l'usage, que constatez-vous?

 

Ces antidépresseurs ont, d'après mon expérience personnelle, une efficacité sur les patients. Quant aux effets secondaires, il est très difficile pour un clinicien de faire la part entre ceux qui proviennent de la maladie elle-même et ceux que suscite le médicament, par exemple idées suicidaires. On sait juste que les antidépresseurs ont un effet désinhibant qui favorise le passage à l'acte. Mais aucune étude sérieuse, à ma connaissance, n'a été effectuée sur le suicide. C'est un manquement regrettable de la part des fabricants.

 

Observez-vous des dépendances aux antidépresseurs?

 

Cela arrive, mais, normalement un sevrage progressif permet d'en venir à bout. En général, une dépression d'intensité modérée exige un traitement inférieur à un an. Il me semble plus problématique que l'on prescrive ce type de médicaments à la suite d'une consultation d'un quart d'heure, voire moins. Un diagnostic sérieux exige près d'une heure d'entretien
 
 

1. La Recherche, hors série n° 16, août 2004.